Ursachenforschung für pharmazeutische Wassersysteme

Einführung

  
In ihrem 21CFR-Leitfaden betont die FDA die Bedeutung von Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA) für alle Abweichungen, die die Produktqualität beeinträchtigen könnten. Die Zulassungsbehörden erwarten von den Herstellern, dass sie Abweichungen untersuchen, Behebungsmaßnahmen durchführen, Maßnahmen ergreifen, um ein erneutes Auftreten der Abweichung zu verhindern und die Wirksamkeit dieser Maßnahmen zu bewerten. Ohne eine angemessene Untersuchung der Ursache ist der Erfolg dieser Maßnahmen fragwürdig.

TOC- oder Konduktivitäts-Kontaminierungsereignisse können jedoch vorübergehend sein. Zum Beispiel können in einem Wassersystem, in dem sich allmählich ein Biofilm aufbaut, Grenzwertüberschreitungen des TOC-Werts im Verteilerkreislauf unmittelbar nach den Desinfektionszyklen auftreten, wenn sich Biofilm von der Innenseite der Rohrleitungen ablöst. Diese Grenzwertüberschreitung im Verteilerkreislauf kann schnell durch Verdünnungseffekte, wenn sie in große Wassermengen im Speicherbehälter gelangt, oder durch Oxidation und aufgrund von Aufspaltung durch UV-Lampen, die an das Leitungsverteilungsnetzwerk angeschlossen sind, um den Aufbau von mikrobiellen Potenzialen zu verhindern, verschwinden. Dieser vorübergehende Zustand erschwert Untersuchungen der Ursache, da es nicht einfach ist, eine Probe der Abweichung zu erhalten. Dafür steht nicht genügend Zeit zur Verfügung. Dieses schnelle Verschwinden kann jedoch dazu führen, dass die zunehmende Biofilmbildung bis zum Verlust der Kontrolle über das System und der unkontrollierten mikrobiellen Kontaminierung verborgen bleibt.

In diesem Beitrag werden wir einige typische Kontaminierungsquellen in Wassersystemen besprechen und zeigen, wie die Ursachenforschung mit online TOC-Analysatoren unterstützt werden kann.

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Erwartungen der FDA an die Wasserqualität

Die Verwendung der Begriffe „Gereinigtes Wasser“ (Purified Water, PW) und „Wasser für Injektionszwecke“ (Water For Injection, WFI) impliziert, dass diese Wasser die in den Pharmakopöen definierten Qualitätserwartungen erfüllen. Es gibt vier entscheidende Qualitätsmerkmale, die PW und WFI definieren:

• Microbial colony forming units (CFU) – potenziell schädliche Bakterien, die bei Patienten Infektionen und Krankheiten verursachen können
• Konduktivität – anorganische Schadstoffe, die nicht vorhanden sein sollen und bei Patienten Krankheiten verursachen könnten
• Gesamter organischer Kohlenstoff (Total Organic Carbon, TOC) – organisches Material, das mikrobielles Wachstum in Wassersystemen fördern kann
• Endotoxine – pyrogene Substanz, die in der Zellwand von gramnegativen Bakterien vorkommt und bei Injektion in den Patienten Fieber verursachen kann
  
  

Derzeit können online nur Konduktivität und TOC-Gehalt in Echtzeit gemessen werden. Sowohl der CFU- als auch der Endotoxin-Test sind laborgestützte Tests. In seinem für das Europäische Direktorat erstellten Bericht empfahl der EDQM Expertenworkshop2 einen Fokus auf den TOC-Gehalt und Konduktivität als frühe Indikatoren für eine potentielle mikrobielle Kontaminierung oder eine Zunahme mikrobieller Nebenprodukte, bei denen es sich um Endotoxine handeln könnte. Abweichungen des TOC-Gehalts oder der Konduktivität im Wassersystem könnten Vorläufer für potenzielle Endotoxin- oder mikrobielle Abweichungen sein und sollten untersucht werden. Diese Ereignisse sind jedoch häufig vorübergehend, und bis zu dem Zeitpunkt, an dem Stichproben entnommen werden, um die Ursachenforschung zu unterstützen, ist die Abweichung verschwunden.
 

Lebensfähig, nicht kultivierbar

Mikroben, die lebensfähig, aber nicht kultivierbar sind, könnten als nicht proliferationsfähig angesehen werden und als sterilisiert gelten. Mikroben, die nicht mehr leben, können jedoch als gereinigt, d. h. ohne Leben, bezeichnet werden. Während beheizte Wassersysteme die Vermehrung von Mikroben verhindern können, d. h. sterilisiert sind, können Mikroben immer noch in dem Biofilm existieren, der sich im Laufe der Zeit in Wassersystemen5 aufbaut. Deshalb müssen wir die Hitzesterilisation regelmäßig wiederholen. Wenn es sich wirklich um eine keimfreie Umgebung handeln würde, d. h. ohne Leben, dann bräuchten Sie den Heizprozess nicht zu wiederholen.

Beispiele für Kontaminierungsquellen

TOC-Gehalt aus Lösemitteln in Anlagen, in denen aktive pharmazeutische Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredient, API) in großen Mengen hergestellt werden

  
Der Autor hörte von einer Ursachenforschung in einer Anlage, in der API in großen Mengen hergestellt werden. Das führte dazu, dass das Team eine Kontaminierung durch eines der im API-Herstellungsprozess verwendeten organischen Lösungsmittel vermutete. Aber wie ist es in das WFI-Wassersystem gelangt? Die physische Inspektion des Standorts des WFI-Speicherbehälters zeigte, dass sich in der Nähe des Tanks eine Abdeckung für die Produktionsabfallentwässerung befand. Die Frage aber bleibt. Wie ist das Lösungsmittel in den Tank gelangt? Durch die Untersuchung des Musters der TOC-Abweichungen hat das Team festgestellt, dass die Abweichungen eng mit dem Ende eines Produktionslaufs zusammenhingen. Immer dann, wenn die Produktionsbehälter für die nächste Serie gereinigt wurden. So gab eine einzigartige Kombination von Ereignissen, die gleichzeitig stattfanden: Es bestand eine große Nachfrage an WFI aus dem Speicherbehälter, um die Reinigung der Produktionsbehälter abzuschließen, während zur gleichen Zeit der lösungsmittelhaltige Abfall in den Abfluss geleitet wird. Und da es sich um eine flüchtige Substanz handelt, erzeugte ein Teil des Lösungsmittels einen Dampf über dem Abfluss. Schnell abfallende Wasserstände im WFI-Behälter führten dazu, dass Luft durch die Lüftung, die sich über dem Abflussdeckel befand, in den Tank gesaugt wurde. Offensichtlich wurde der Lösungsmitteldampf zusammen mit der Luft in den Behälter gesaugt. Die Verlegung der Lüftung des WFI-Speicherbehälters weg vom Abflussdeckel stellte eine dauerhafte Lösung dar. Somit wurde eine Wiederholung des Kontaminierungsereignisses verhindert.

TOC-Gehalt aus fallendem Herbstlaub

Der Gehalt an organischem Material im Quellwasser kann je nach Jahreszeit variieren. Im Herbst kann ein hoher Laubfall den organischen Gehalt im Speisewasser erhöhen. Das wird dann zu einer Herausforderung für PW-Aufbereitungsanlagen. Aufbereitungsanlagen sind so ausgelegt, dass sie einen bestimmten Prozentsatz der Schadstoffe aus dem eingehenden Wasser entfernen, aber ein Anstieg der Kontaminierungswerte im eingehenden Wasser kann wiederum zu einem Anstieg der Kontaminierungswerte im PW-System führen.

TOC-Gehalt ab der Verbrauchsstelle

Obwohl Wassersysteme unter Druck stehen, ist es bekannt, dass beim ersten Öffnen einer Verbrauchsstelle ein Siphon-Effekt auftreten kann. Bei der Entnahme von Stichproben für mikrobielle und Endotoxintests im Labor ist es üblich, die Verbrauchsstelle mit Industriealkohol (IPA) abzuwischen, um eine mögliche mikrobielle Kontaminierung der Probe durch Keime zu verhindern, die an der Außenseite der Verbrauchsstelle vorhanden sind. Dieser Alkohol ist jedoch ein organisches Material, und sollte etwas davon in die Verbrauchsstelle gesaugt werden, könnte dies zu einer TOC-Abweichung führen.

TOC-Gehalt aus RO-Integritätsverletzung

Das Kapitel für WFI in der Europäischen Pharmakopöe wurde im März 2016 geändert, um erstmals die Erzeugung von WFI mittels Umkehrosmose (Reverse Osmosis, RO) zu ermöglichen1. In seinem für das Europäische Direktorat erstellten Bericht warnte der EDQM Expertenworkshop2 davor, dass Umkehrosmose-Systeme möglicherweise nicht so robust sind wie Destillierapparate, und empfahl einen Fokus auf online TOC-Gehalt und Konduktivität als frühe Indikatoren für eine potentielle mikrobielle Kontaminierung oder eine Zunahme mikrobieller Nebenprodukte, bei denen es sich um Endotoxine handeln könnte. Es wurden Bedenken geäußert, dass mikrobielle Ablagerungen auf der Speisewasserseite des RO-Systems möglicherweise die RO-Membran durchbrechen und das Wassersystem kontaminieren könnten. Ebenso können mikrobielle Nebenprodukte wie Endotoxine die RO-Membranen passieren. Diese würden als Anstieg der TOC-Spiegel und möglicherweise auch als Änderung des Oxidationsprofils erfasst werden.

Falsche TOC-Ergebnisse

Alle pharmazeutischen TOC-Analysatoren verwenden UV-Licht, um die organischen Moleküle zu oxidieren und den Kohlenstoff in Form von Kohlendioxid freizusetzen. TOC-Ergebnisse können durch Sensorabweichungen in TOC-Analysatoren, die zwei Sensoren zur Messung des Gesamtkohlenstoffs (Total Carbon, TC) und des gesamten anorganischen Kohlenstoffs (Total Inorganic Carbon, TIC) verwenden und dann den TOC-Gehalt berechnen, höher ausgewiesen werden als sie tatsächlich sind.

Ebenso beeinflusst die Alterung der UV-Lampen allmählich die Intensität des erzeugten UV-Lichts. Bei TOC-Analysatoren mit konstantem Durchfluss, bei denen die Probe eine feste Expositionszeit gegenüber dem UV-Licht aufweist, kann dieser Intensitätsabfall zu unterberichteten TOC-Werten führen, die bis zum Austausch der UV-Lampe unerkannt bleiben würden.

Das EP 2.2.44-Kapitel zur TOC-Analyse betont die Wichtigkeit einer vollständigen Oxidation der organischen Kontaminierung, um eine genaue TOC-Messung zu erhalten⁴. Längerkettige, komplexere organische Moleküle können beim Oxidieren zu CO₂ organische Säuren erzeugen. Organische Säuren können stärker zur Konduktivitätsmessung beitragen als das endgültige CO₂ aus dem vollständig oxidierten organischen Material, sodass das Versagen, eine vollständige Oxidation des organischen Materials zu erreichen, zu einem falschen TOC-Wert führen kann.

Abbildung 1. Bei der Teiloxidation entstehende intermediäre Spezies können die Ursache falscher TOC-Ergebnisse sein.

Unterstützung bei Ursachenforschung

Vermeidung falscher TOC-Ergebnisse

 
Die primäre Methode, die von den meisten TOC-Analysatoren für pharmazeutische Zwecke verwendet wird, um das TOC zu oxidieren, ist UV-Licht. Beinahe alle TOC-Analysatoren, die UV-Licht verwenden, verfügen nur über eine einzige UV-Lampe und überwachen nicht die von der Lampe emittierte UV-Lichtstärke. Dadurch wird möglicherweise eine Verringerung der UV-Lichtleistung nicht erfasst, die die Fähigkeit des Analysators beeinträchtigen kann, den TOC-Gehalt zu messen. Die typische Lebensdauer dieser UV-Lampen beträgt etwa 12 Monate und wenn die UV-Lampe vollständig ausfällt, kann der Analysator nicht länger TOC-Analysen durchführen. In modernen WFI-Systemen kann der TOC-Wert < 10 ppb betragen, sodass eine ausgefallene UV-Lampe für die TOC-Analyse unbemerkt bleiben kann, wodurch potentielle TOC-Grenzwertüberschreitungen im WFI-System unerkannt bleiben. Wenn ein Ausfall der UV-Lampe durch den Benutzer festgestellt wird, kann dies der Grund für eine vermehrte TOC-Analyse von entnommenen Proben sein, bis der TOC-Analysator repariert werden kann. Der PAT700 verfügt über Haupt- und Standby-UV-Lampen und überwacht die UV-Lichtleistung. Sollte das UV-Licht von der Hauptlampe für eine gute TOC-Analyse unter ein akzeptables Niveau fallen, wird die Standby-Lampe automatisch aktiviert und ein Alarm aktiviert, um den Benutzer zu benachrichtigen.

Abbildung 2. Der PAT700 schützt vor ungeplanten Ausfallzeiten und teuren Service-Einsätzen durch automatische Umschaltung von Hauptlampe auf Standby-UV-Lampe

Da verschiedene organische Materialien unterschiedliche Oxidationszeiten benötigen können, um den gesamten vorhandenen Kohlenstoff für eine genaue TOC-Messung vollständig in Kohlendioxid umzuwandeln, überwacht der PAT700 die Änderung der Konduktivitätsmessung und wartet, bis keine Veränderung mehr festzustellen ist, um zu erkennen, dass das organische Material vollständig oxidiert wurde, wodurch eine genaue TOC-Analyse sichergestellt wird. Er verfügt zudem nur über eine Messzelle zur Messung von TIC und TC, sodass die Sensorabweichungen die Genauigkeit des berechneten TOC-Gehalts nicht beeinträchtigt.

Abbildung 3. Der Beckman Coulter PAT700 nutzt die dynamische Endpunkterkennung, um eine vollständige Oxidation für eine genaue TOC-Analyse zu gewährleisten, selbst wenn die UV-Lampenintensität abnimmt.

Erfassung von Abweichungen

Der PAT700 kann so programmiert werden, dass er, sofort wenn eine Grenzwertüberschreitung des TOC-Werts festgestellt wird, eine Wasserprobe aufnimmt, sodass diese zur weiteren Ursachenforschung untersucht werden kann.

Abbildung 4. Der PAT700 kann eine Wasserprobe aufnehmen, um eine weitere Ursachenforschung bei TOC-Grenzwertüberschreitungen zu unterstützen

Best Practices für die Kalibrierung

Es ist wichtig, sicherzustellen, dass alle gemeldeten Abweichungen der TOC- oder Konduktivitätswerte eine echte Abweichung sind und nicht tatsächlich durch eine Abweichung bei der Kalibrierung der Analysatoren verursacht werden. Der erste Schritt bei jeder Ursachenforschung nach einer Abweichung besteht also darin, zu überprüfen, ob der TOC- oder Konduktivitätsanalysator noch genau misst.

Normalerweise werden die TOC-Analysatoren der meisten Pharmahersteller halbjährlich kalibriert. Es gibt zwei verschiedene Arten der Kalibrierung. Validierung der Kalibrierung und Neukalibrierung.

Für die Validierung der Kalibrierung werden stichprobenartige Messungen an zertifizierten Kalibrierstandards durchgeführt und die Leistung des TOC-Analysators mit den zertifizierten Werten verglichen. Die Kalibrierung gilt als „bestanden“, wenn die gemeldeten Werte des TOC-Analysators innerhalb eines akzeptablen Prozentsatzes der zertifizierten Werte der Standards liegen (Leerwert-Subtraktion).

Für die Neukalibrierung werden zertifizierte Kalibrierstandards durch den TOC-Analysator laufen gelassen. Der TOC-Analysator passt seine Kalibrierungskurve an, um den zertifizierten Werten der Standards am besten zu entsprechen. Solange der TOC-Analysator seine Kurve so verändern kann, dass ein Korrelationskoeffizient (Linearitätsfaktor) von ≥ 0,990 wiedergegeben wird, und solange die Änderung der Kalibrierungskurve des TOC-Analysators keine wesentliche Veränderung gegenüber der ursprünglichen Werkskalibrierung darstellt, wird eine Neukalibrierung als akzeptabel angesehen und diese mit „bestanden“ verifiziert. Eine Änderung der Kalibrierungskurve, die eine wesentliche Abweichung zur Werkseinstellung darstellt, gilt als Hinweis darauf, dass etwas nicht in Ordnung ist, dass also entweder der Analysator nicht richtig funktioniert oder die Kalibrierstandards nicht mit dem angegebenen Wert übereinstimmen.

Obwohl es nicht vorgeschrieben ist, gilt die folgende schrittweise Vorgehensweise beim Kalibrieren eines TOC-Analysators als Best Practice:

1. Durchführung einer Validierung der „bestehenden“ Kalibrierung, bevor Wartungen oder Anpassungen vorgenommen werden. Dies bestätigt, dass der TOC-Analysator
   seit der letzten Kalibrierung innerhalb der Spezifikation gearbeitet hat und dass seitdem nichts schiefgelaufen ist.
2. Durchführung einer Neukalibrierung. Dadurch wird die Kalibrierung des TOC-Analysators feinjustiert, sodass er so genau wie möglich arbeitet und eine allmähliche Abweichung der Kalibrierung über längere Zeiträume wird damit vermieden.
3. Durchführung einer Validierung der Neukalibrierung. Dadurch wird bestätigt, dass die Anpassung der Kalibrierungskurve, die in Schritt 2) durchgeführt wurde, zu einer genauen Kalibrierung auf Grundlage rückverfolgbarer, zertifizierter Standards geführt hat.

Abbildung 5. Die „bestehende“ Kalibrierung wird vor jeder Wartung durchgeführt, um zu bestätigen, dass der TOC-Analysator auch nach 6 Monaten noch akzeptabel funktioniert.

Systemtauglichkeit

Dieser Test soll sicherstellen, dass der TOC-Analysator in der Lage ist, den Bereich der organischen Verunreinigungen, die bei PW und WFI auftreten können, gleichmäßig zu analysieren. Diesbezüglich kommt den Bedenken hinsichtlich einer möglichen mikrobiellen Kontaminierung oder mikrobieller Nebenprodukte eine besondere Bedeutung zu, da sich die Art der organischen Kontaminierung mit der Zeit ändern kann.

Kalibrierung der Konduktivität

Die Schwäche herkömmlicher Konduktivitätsmessgeräte besteht darin, dass die Messzelle innerhalb der WFI-Leitung liegt und unzugänglich ist, sodass die Zellkonstante nicht unter Verwendung einer Konduktivitätslösung mit einem bekannten, zertifizierten Wert überprüft werden kann, wie dies in den US-amerikanischen und europäischen Pharmakopöen (USP und EP)3,4 empfohlen wird. Bei TOC-Analysatoren, die eine direkte Konduktivitätsmessung als Teil ihrer TOC-Analyse verwenden, wie z. B. das PAT700 von Beckman Coulter, kann die Zellkonstante überprüft werden, wenn die in die Konduktivitätszelle eintretende Probe anschließend abfließt und somit nicht in den Wasserkreislauf gelangt.

Abbildung 6. Die direkte Zellkonstante des Konduktivitätsmessgeräts PAT700 kann gemäß den Anforderungen in USP <645> verifiziert werden.

Die meisten TOC-Analysatoren können die USP- und EP-Anforderungen nicht erfüllen, um die Genauigkeit der Konduktivitätsmessgerätelektronik unter Verwendung eines externen Widerstands zu überprüfen. Der PAT700 wurde speziell dafür entwickelt, diese Anforderung zu erfüllen, und erfüllt somit alle Compliance-Anforderungen von USP und EP als Konduktivitätsanalysator.

Abbildung 7. Die Messgenauigkeit des PAT700 Direktleitfähigkeitsanalysators kann mit einem externen Widerstand gemäß den Anforderungen der USP<645> überprüft werden. Das in der Abbildung angegebene Element 1 stellt den externen Kalibrierwiderstand dar.

Erkennen von Veränderungen in der organischen Chemie des Wassers

Da verschiedene organische Materialien unterschiedliche TOC-Oxidationsprofile erzeugen können, kann eine Änderung des Oxidationsprofils auf eine Änderung der organischen Chemie des Wassers hinweisen. Die Europäische Pharmakopöe betont die Notwendigkeit einer vollständigen Oxidation der organischen Kontaminierung, um eine genaue TOC-Analyse zu gewährleisten⁴.

Ein Anstieg des TOC-Spiegels in Verbindung mit einer Änderung des Oxidationsprofils könnte ein Indikator für eine Änderung der organischen Chemie des Wassers sein und sollte untersucht werden, bevor es zu einer potenziell größeren Abweichung kommt.

Einige TOC-Analysatoren, wie der PAT700 von Beckman Coulter, liefern einen Hinweis auf das Oxidationskurvenprofil während jeder TOC-Analyse. Eine Änderung des Profiltyps in Verbindung mit einer Änderung der TOC-Werte kann einen Einblick in eine potenzielle Verschlechterung der Integrität des RO-Systems geben, was den Benutzer veranlassen sollte, weitere Untersuchungen anzustellen und Maßnahmen zur Korrektur zu erwägen, um ein Kontaminierungsereignis in großem Umfang zu verhindern und präventive Maßnahmen zu ergreifen, um das Wiederauftreten des Problems in Zukunft zu vermeiden.

Abbildung 8. Änderungen der TOC-Oxidationsprofilkurve können auf eine mögliche Verschlechterung der Integrität des Wasserbehandlungssystems hindeuten, woraufhin eine Untersuchung zur Verhinderung eines großumfänglichen Kontaminierungsereignisses erforderlich ist

Stichprobenanalyse

Um festzustellen, ob die Kontaminierung von einer der Verbrauchsstellen des Wasserkreislaufs ausgeht, sollten im Rahmen der Ursachenforschung an verschiedenen Stellen des Kreislaufs Stichproben genommen werden.

Abbildung 9. Analysieren von Stichproben an der Verbrauchsstelle zur Unterstützung der Ursachenforschungen

Der PAT700 von Beckman Coulter ermöglicht es Benutzern mit dem integrierten Auto-Sampler bis zu vier Stichproben gleichzeitig zu analysieren. Die Ergebnisse sind 21CFR Part 11 konform, da diese in sicheren, passwortgeschützten PDF-Dateien erzeugt werden, die die elektronische Unterschrift des Technikers enthalten.

Zusammenfassung

Da PW- oder WFI-Kontaminierungsereignisse vorübergehend sein können, können TOC-Analysatoren, die eine Probe des kontaminierten Wassers auffangen können, eine wertvolle Hilfe bei der Ursachenforschung sein. Daten zu Änderungen der Oxidationsprofile des TOC-Analysators können ein nützlicher Indikator für potenzielle Veränderungen der organischen Chemie des Wassers sein und eine frühzeitige Warnung für eine potenzielle Verschlechterung der RO-Membranen liefern. Gleichzeitig kann die Vermeidung falsch hoher oder niedriger TOC-Ergebnisse durch eine robuste Konstruktion des Analysators dazu beitragen, die Zeitverschwendung durch unnötige Ursachenforschung zu reduzieren und die von den Aufsichtsbehörden ungeliebten Ergebnisse „kein Fehler gefunden“ zu vermeiden. Die durchdachte Auswahl des TOC-Analysators kann eine dringend benötigte Unterstützung bei der Ursachenforschung für Abweichungen im Wassersystem bieten.

Literaturhinweise

1. Europäische Pharmakopöe (Ph. Eur.) Pressemitteilung der Kommission vom 18. März 2016 https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_water_for_injections_march_2016_0.pdf
2. EDQM Expertenworkshop, 24. März 2011 Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) 7 allée Kastner, CS 30026, F-67081 Straßburg
3. US Pharmacopeia Convention, US-Pharmakopöe, Rockville MD, USA und Europarat, Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln, Europäisches Arzneibuch, Straßburg, Frankreich
4. Europarat, Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln, Europäisches Arzneibuch 8.0, 01/2008: 20244, Gesamtanteil von organischem Kohlenstoff in Wasser für pharmazeutische Zwecke, Straßburg, Frankreich
5. Internationale Gesellschaft für pharmazeutische Technik (ISPE), Good Practice-Leitfaden der ISPE: Ozon-Desinfektion von pharmazeutischen Wassersystemen, Erste Ausgabe Juli 2012 http://www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/ozonesanitization-pharmaceutical-water-systems [14. August 2014]
6. Pharmazeutische und Gesundheitswissenschaftliche Gesellschaft (PHSS), Best Practices für die Partikelüberwachung in pharmazeutischen Einrichtungen
   PHSS Technical Monograph No.16, Erstausgabe 2008, ISBN 978-1-905271-15-3

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