Pädiatrische Immuntherapie

Dr. Alex Huang und pädiatrische Immuntherapie

Zerstören von „Todesstern“-Tumoren mit „Super-Charged“-T-Zellen mit Dr. Alex Huang

Das Potenzial zur Ausnutzung des Immunsystems zur Bekämpfung von aggressiven und metastasierten Krebserkrankungen bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten erinnert Dr. Alex Huang an den entscheidenden Moment der Rückkehr der Jedi, wenn der zweite Todesstern zerstört wird.

Dr. Huang, Professor für Pädiatrie, Pathologie, Biomedizintechnik und allgemeine medizinische Wissenschaften an der Case Western Reserve University, erläutert die Analogie:

„Wenn T-Zellen versuchen, eine Krebszelle anzugreifen, setzt die Krebszelle einen 'Schild' auf, um ihre Zerstörung zu verhindern. Dieser Schild kommt in verschiedenen Formen vor, zum Beispiel als Immun-Checkpoint-Blockade, obwohl er im Wesentlichen wie der Schild funktioniert, der den zweiten Todesstern beschützte.

„Aber als die Rebellenallianz den Schildgenerator zerstörte, wurde der ganze Todesstern mit einem einzigen Schuss vernichtet. Und in den letzten zehn Jahren haben wir damit begonnen, Schwachstellen in den 'Schilden' zu identifizieren, die die Tumorzellen beschützen.“

Diese Entdeckungen haben Dr. Huang und seinen Kollegen auf der ganzen Welt neue Hoffnung gegeben, die alle ihren eigenen „Todesstern“ im Visier haben: pädiatrischer Krebs, die Hauptursache für krankheitsbedingten Tod bei Kindern und Jugendlichen in den USA.

Dieser Krieg dauert schon seit Jahrzehnten an, aber Dr. Huang weist auf viele Schlachten hin, die auf diesem Weg gewonnen wurden, wie die Entwicklung eines Impfstoffes gegen Krebs, der mit dem HPV-Virus zusammenhängt, und den weitverbreiteten Erfolg von Knochenmarktransplantationen.

„In den 1960er Jahren hatte ein Kind mit akuter lymphoblastischer Leukämie weniger als 10 Prozent Überlebenschance“, sagt er. „Im Jahr 2007 hatte dieses Kind eine 95-prozentige 5-Jahres-Überlebenschance.“

Trotz der gewonnenen Schlachten ist es noch ein weiter Weg, um den Krieg zu gewinnen.

„Die Herausforderung besteht jetzt darin, Möglichkeiten zu identifizieren, um in bestimmten Fällen von pädiatrischem Krebs die Immuntherapie als Erstlinienbehandlung zu etablieren.“

„Wir sind immer noch nicht sehr gut in Bezug auf refraktäre, rezidivierende und metastasierende Erkrankungen, die trotz intensiver Chemotherapie weiterhin eine Herausforderung darstellen“, sagt Dr. Huang. „Es gibt auch eine spezifische Population von Jugendlichen und jungen Erwachsenen, die nicht von den Fortschritten in traditionellen chemotherapeutischen und chirurgischen/radiologischen Ansätzen profitiert haben.“

Mehr noch, er stellt fest, dass Kinder, die mit einer Chemotherapie erfolgreich von Krebs geheilt werden, langfristige Nebenwirkungen haben können, was den Anstoß für eine fortwährende Suche nach weniger toxischen Optionen gegeben hat.

„In der Pädiatrie kann man wohl sagen, dass wir Opfer unseres eigenen Erfolgs geworden sind“, sagt Dr. Huang. „Die Herausforderung besteht jetzt darin, Möglichkeiten zu identifizieren, um in bestimmten Fällen von pädiatrischem Krebs die Immuntherapie als Erstlinienbehandlung zu etablieren.“

Schutzschilde durchbrechen

Die Immuntherapie ist nicht nur deshalb vielversprechend, weil die Immunzellen des Körpers Orte erreichen, an die kleine Moleküle nicht gelangen können, sondern auch weil sie die „Schutzschilde“ zerstören können, die Krebstumoren schützen.

„Im letzten Jahrzehnt haben wir festgestellt, dass eine der Schwächen in diesem Schutzschild ein Checkpoint-Blockade-Inhibitor sowie PD-1/PD-L1-Interaktionen sind“, sagt er.

Die Wechselwirkungen zwischen dem trans-Membranprotein, das als programmierter Tod-1 (PD-1) bekannt ist, und einem seiner Liganden, PD-L1, werden allgemein als eines der wichtigsten Durchbruchziele bei der Entwicklung einer wirksamen Immuntherapie angesehen.

Dr. Huang erklärt weiter: „Die Beteiligung von PD-1 an T-Zellen mit PD-1 an Tumorzellen lässt Tumorzellen gedeihen und verringert die T-Zell-Funktion. Indem wir dies blockieren, können wir T-Zellen „überladen“ und dadurch Tumorzellen abtöten.“

Bisher hat die Forschung gezeigt, dass die gezielte Behandlung von PD-1 und PD-L1 bei bis zu 45 % der Patienten wirksam sein kann - leider reagieren nicht alle Tumore auf die Therapie. Darüber hinaus korrelieren diejenigen, die dies tun, möglicherweise nicht immer mit der Tumorexpression von PD-L1, die nicht auf Tumorzellen beschränkt ist, sondern auch auf Immunzellen exprimiert werden kann.

„Checkpoint-Blockaden werden derzeit bei Kindern nicht untersucht, und die PD-L1-Expression als Biomarker bleibt ein kontroverses Thema“, sagt Dr. Huang. „Für eine Vielzahl von pädiatrischen Karzinomen scheint die PD-L1-Expression variabel zu sein, was zu einer gewissen Skepsis darüber geführt hat, ob eine Checkpoint-Blockade tatsächlich bei pädiatrischen Tumoren wirksam sein wird.“

Stattdessen werden Dr. Huang und seine Kollegen in der pädiatrischen Onkologie ermutigt, andere Immuntherapien zur Behandlung von Krebserkrankungen zu entwickeln, die bei Kindern und Jugendlichen häufig vorkommen.

„Die pädiatrische Onkologie war bei der Anwendung von CAR-T-Zellen für die Behandlung von B-Zell-Leukämie wegweisend“, sagt er in Bezug auf T-Zellen, die genetisch manipuliert wurden, um Rezeptoren auf ihrer Oberfläche zu produzieren, die auch chimäre Antigen-Rezeptoren (CARs) genannt werden. Die resultierenden CAR-T-Zellen können ein spezifisches Antigen auf Tumorzellen erkennen und daran binden.

„Außerdem wurde in der pädiatrischen Onkologie“, fügt er hinzu, „kürzlich ein Anti-GD2-monoklonaler Antikörper, der gegen Neuroblastome gerichtet ist, von der FDA zugelassen.“ GD2 ist ein Disialogangliosid-Antigen, das auf Tumoren neuroektodermalen Ursprungs exprimiert wird, wie Melanom und Neuroblastom - wobei letzteres die häufigste Malignität bei Säuglingen und die dritthäufigste Krebserkrankung bei Kindern ist.

„Checkpoint-Blockaden werden derzeit bei Kindern nicht untersucht, und die PD-L1-Expression als Biomarker bleibt ein kontroverses Thema ...“

Ein anderes Forschungsgebiet, das Dr. Huang besonders begeistert, ist ein Enzym namens Cyclin-abhängige Kinase 5 (CDK5), von dem aberrante Aktivierungen bei multiplen Karzinomen beobachtet wurden. Tumore, die hohe CDK5-Spiegel exprimieren, führen im Vergleich zu denen mit niedriger CDK5-Aktivität zu schlechteren Ergebnissen. Dies wurde klinisch durch die Forschung an einem gemeinsamen pädiatrischen Gehirntumor, dem Medulloblastom, bewiesen, der eine indirekte inverse Korrelation zwischen der CDK5-Aktivität und dem Grad der CD3-T-Zell-Infiltration zu zeigen scheint.

„Irgendwie“, erklärt Dr. Huang, „beeinflusst das Ausmaß der CDK5-Expression in Krebszellen die Immunantwort des Wirts in der Tumor-Mikroumgebung. Unser Labor hat in Zusammenarbeit mit Kollegen auf dem Campus gezeigt, dass das gleiche Enzym eine wichtige Rolle in der T-Zell-Biologie spielt.

„Es handelt sich um ein Enzym, das ein 'zweischneidiges Schwert' sein könnte, da es zwar eine positive Wirkung auf Tumore haben kann, aber eine schädliche Wirkung auf T-Zellen hat. Wir diskutieren mit Unternehmen, die CDK5-Inhibitoren herstellen um zu untersuchen, ob wir die Mittel verwenden können, um die Mikroumgebung des Tumors zu konditionieren, damit sie für eine Immuntherapie anfälliger werden.

„CDK5 ist eindeutig wichtig“, sagt er, „aber seine spezifische Anwendung für die Immuntherapie bleibt abzuwarten.“

Wie bei konventionellen Krebstherapien hat die Immuntherapie auch einige Siege zu verzeichnen.

„Es gab mehrere Zulassungen für immunbasierte Therapeutika“, sagt Dr. Huang. „Und ich bin zuversichtlich, dass diese Liste weiterhin stetig wachsen wird.“

Diese Geschwindigkeit wird zweifellos viel langsamer sein als die Geschwindigkeit des durchschnittlichen X-Wing-Kämpfers der Rebellenallianz in einer weit entfernten Galaxie. Aber in unserer Galaxie bleibt das Ziel von Dr. Alex Huang, so beängstigend es auch ist, dasselbe: die ultimative Zerstörung des Todessterns, bekannt als pädiatrischer Krebs.

Schauen Sie sich für weitere Informationen, dieses Webinar von Dr. Huang über das Versprechen einer Immuntherapie an.

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