Wasserfreisetzungstests für die GMP-Herstellung

Für die Herstellung von Arzneimitteln werden viele Rohmaterialien benötigt. Wasser ist wahrscheinlich das größte Rohmaterial, das in der biopharmazeutischen Industrie verwendet wird. Die Qualität des bei der Herstellung verwendeten Wassers wird von den globalen Arzneibüchern festgelegt, die die Parameter und Anforderungen für gereinigtes Wasser (PW) und Wasser für Injektionszwecke (WFI) harmonisiert haben. 

Arzneibücher benötigen PW- und WFI-Wasser, um 4 kritische Qualitätsparameter zu erfüllen:

  1. Gesamtgehalt an organischem Kohlenstoff (Total Organic Carbon, TOC)
    1. TOC ist ein Maß für das organische Material im Wasser, das als Nahrung für Mikroben dient. Ein zu hoher TOC-Wert ermöglicht es den Mikroben zu gedeihen und sich zu vermehren. TOC stammt normalerweise aus den Überresten von Mikroben, die den Filtrationsprozess durchlaufen haben 
    2. QbD1200 und PAT700
  2. Konduktivität 
    1. Die Leitfähigkeit misst restliche anorganische Stoffe, die in der Wassernachbehandlung verbleiben könnten, wie z. B. Chlor, das dem Trinkwasser zugesetzt wird, um das mikrobielle Wachstum zu kontrollieren. 
    2. PAT700 von Beckman Coulter kann sowohl den TOC als auch die Leitfähigkeit in der Wasseraufbereitungsanlage messen
  3. Mikrobielle Kontaminierung 
    1. Es ist fast unmöglich, alle Mikroben zu beseitigen. Ziel ist es also, zu verhindern, dass sie sich im Wassersystem vermehren. Die TOC-Messung ist kein Maß für Mikroben, sondern ein Maß für das organische Material im Wasser, das Mikrobenfutter sein könnte. Ziel ist es, das organische Material so gering wie möglich zu halten, damit sich die Mikroben nicht vermehren können. 
    2. Typische Methoden zur Sterilisation des Wassers zwecks Reduzierung des mikrobiellen Wachstums sind Hitze und Ozon. Der Leitfaden der International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) zur Ozonsanitisierung von pharmazeutischen Wassersystemen enthält Leitlinien zur Verwendung von Ozon zur mikrobiellen Bekämpfung in Wassersystemen.1
  4. Endotoxine im Wasser
    1. Endotoxine sind Substanzen, die in den Zellwänden von Mikroben vorkommen. Mikroben sind im Trinkwasser enthalten, das als Ausgangsmaterial für die PW- und WFI-Herstellung dient. Dieses Wasser wird durch Filtration sterilisiert. Mikroben werden zerkleinert und abgetötet, während sie den Filter passieren. Teile der Zellwand der Mikroben, die Endotoxinmaterial enthalten, gelangen jedoch in das Wassersystem.
    2. Es kann für einen Patienten gefährlich sein, wenn Endotoxine als Teil eines Arzneimittels injiziert werden, da sie auf den Hypothalamus des Patienten einwirken und Fieber verursachen. Diese Patienten haben häufig ein geschwächtes Immunsystem, was sich nachteilig auf ihre Gesundheit auswirken kann. Diese Endotoxine müssen aus Gründen der Patientensicherheit engmaschig kontrolliert werden, indem sichergestellt wird, dass sie aus dem bei der Arzneimittelherstellung verwendeten gereinigten Wasser entfernt werden. 

In der biopharmazeutischen Herstellung werden zwei Wassertypen verwendet

  1. Gereinigtes Wasser (PW)  
    1. Gereinigtes Wasser wird aus Trinkwasser gewonnen, das durch verschiedene Filtrations- und Aufbereitungsschritte geleitet wird. Es wird sowohl von biopharmazeutischen Herstellungsunternehmen als auch von pharmazeutischen Unternehmen, die chemisch gewonnene Kleinmoleküle herstellen, mit denen injizierbare Substanzen, Pulver oder Tabletten hergestellt werden. Gereinigtes Wasser muss die vier oben definierten kritischen Qualitätsparameter erfüllen, damit es bei der Herstellung verwendet werden kann.
    2. Die Vorgaben des Arzneibuchs für die PW-Produktion umfassen:
      1. Muss die Anforderungen für ionische und organische chemische Reinheit erfüllen und vor mikrobieller Kontamination geschützt sein
      2. Quellwasserbehandlungsschritte können Deionisierung, Destillation, Umkehrosmose oder ein anderes geeignetes Reinigungsverfahren umfassen
      3. Systeme mit gereinigtem Wasser müssen validiert werden, um sicherzustellen, dass sie auch bei saisonalen Schwankungen der Qualität des ankommenden Trinkwassers zuverlässig/konstant Wasser von akzeptabler Qualität produzieren
      4. Systeme, die unter Umgebungstemperaturbedingungen betrieben werden, müssen überwacht und häufig sterilisiert werden, um die mikrobiellen Konzentrationen zu kontrollieren
  2. Wasser für Injektionszwecke (WFI) – 
    1. Wasser für Injektionszwecke ist gereinigtes Wasser, das durch zusätzliche Behandlungsschritte gewonnen wird. Es wird für injizierbare Arzneimittel verwendet, einschließlich aller biologisch hergestellten pharmazeutischen Produkte sowie chemisch hergestellter niedermolekularer Produkte, die durch Injektion abgegeben werden.  Ein biopharmazeutisches Produkt, das durch Injektion in den Körper abgegeben wird, erfordert ein zusätzliches Maß an Sauberkeit, da es den natürlichen Schutz des Körpers umgeht und direkt in die Blutbahn oder das Gewebe gelangt.  
    2. Das Endprodukt sollte keine mikrobielle Kontaminierung aufweisen. Beim Befüllen von Injektionsspritzen wird das Material normalerweise durch einen 0,2-µm-Filter geleitet, um die durchtretenden Mikroben erneut zu zerkleinern und Reinheit sicherzustellen. Injizierbare Medikamente werden in Reinraumumgebungen hergestellt, um eine mögliche Kontaminierung durch die Luft und das Produktionspersonal zu reduzieren. 
    3. Die Vorgaben des Arzneibuchs für die WFI-Produktion umfassen:
      1. Das WFI muss alle Anforderungen für gereinigtes Wasser erfüllen – plus die Spezifikationen für bakterielle Endotoxine, die dazu neigen, Wasser zu bewohnen
      2. Für WFI, das vor Ort zur Verwendung in der Fertigung hergestellt wird, gelten Tests für den Gesamtgehalt an organischem Kohlenstoff (TOC) und die Wasserleitfähigkeit
      3. Die Werte für WFI in USP <1231> (10 KbE/100 mL) liegen über dem Wert, über dem das Wasser nicht mehr zur Verwendung geeignet ist
      4. Inline-Tests auf Leitfähigkeit und TOC können Kontaminierungsrisiken vermeiden und sofortige Analysen und Möglichkeiten zur Echtzeitkontrolle/-intervention bieten
Referenzen:
Leitfaden für gute Praxis: Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water Systems, ISPE. Juli 2012. https://ispe.org/publications/guidance-documents/ozone-sanitization-pharmaceutical-water-systems
 

Water Release Testing Products

ANATEL PAT700

Use for on-line release testing for Conductivity and TOC Analysis

QbD1200 TOC Analyzer

QbD1200

Use for point-of-use grab sample analysis for TOC analysis

Water Release Testing Application Notes

Document Title Description
Qbd1200 Preparing Reagent Solution
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QbD1200 JP SDBS Validation
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QbD1200 Background Subtraction
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QbD1200 Calibration
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QbD1200 USP System Suitability
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21 CFR Part 11 Data Integrity for On-line WFI Instruments
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QbD1200 Overload Recovery
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QbD1200 Inorganic Carbon Removal
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QbD1200 Detection Limit
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QbD1200 Method Overview
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Water Release Testing for GMP Manufacturing
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Validation of online TOC for release testing using ICHQ2
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ICH Q2 - Challenge Measuring TOC
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European Pharmacopoeia EP 2244 and TOC
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Quality Control Records 21 CFR Part 11
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Importance of TOC measurement in WFI European Pharmacopoeia change
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Automating Biopharma Quality Control to Reduce Costs
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Product Brochures

Title Description
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