Der MET ONE 3400+ automatisiert die routinemäßige Umgebungsüberwachung für GMP-Reinräume

Hintergrundinformationen

Tony Harrison ist ein international anerkannter Experte in Sachen Arzneibuchprüfung* für die GMP-QK. Seine Erfahrung reicht von der Überwachung von organischem Gesamtkohlenstoff gehalt (TOC), Leitfähigkeit und Ozon in Wassersystemen über Best Practice für die Reinraum-Umgebungsüberwachung bis hin zu Instrumenten für die Partikelcharakterisierung.

Er ist bei Beckman Coulter Life Sciences der globale Experte für Reinraum-Umgebungsüberwachung und hat sich dabei auf die Einhaltung von GMP-Standards und ISO-Normen spezialisiert.

Er hält weltweit Vorträge zu TOC, Partikelzählung in Flüssigkeiten, Ozonsanitisierung von Wassersystemen, Reinraumüberwachung und war Mitherausgeber des ISPE Guide to Ozone Sanitization of Pharmaceutical Water.

Als Fachexperte in der ISO Working Group, war Tony Harrison mit der Überarbeitung der ISO 14664-1 und -2 über die Klassifizierung von Reinräumen befasst. Es war beschlossen worden, dass Teile des Klassifizierungsprozesses einer Überarbeitung bedurften, um die statistische Genauigkeit zu verbessern. Zuvor hatte er die Leitung der ISO Working Group zur Überarbeitung der ISO 14698-1 und -2 über Biokontaminationskontrolle in Reinräumen inne.

* Arzneibuchprüfungen (auf Monographien basierend) sind standardisierte Methoden und Spezifi kationsprüfungen für generische pharmazeutische Rohstoffe und Fertigprodukte. Sie dienen als Grundanforderungen für die meisten Zulassungsverfahren weltweit.

Notwendigkeit einer Überarbeitung der ISO 14644-1 und -2 über die Klassifizierung von Reinräumen

In der FDA CGMP heißt es: „Ein geeignetes Programm zur Überwachung aseptischer Herstellungseinrichtungen umfasst auch die routinemäßige Beurteilung der Einhaltung der vorgegebenen Reinheitsklassen unter dynamischen Bedingungen.“

Die Notwendigkeit einer Überarbeitung der ISO 14644-1 und -2 ergab sich zum Teil daraus, dass in der Industrie Zweifel an der Genauigkeit einiger der im Handel erhältlichen Luftpartikelzähler bestanden, insbesondere bei preisgünstigeren Modellen mit Sensoren von so geringer Qualität, dass sie nicht in der Lage waren, Partikelgrößen auch nur mit annähernder Genauigkeit zu bestimmen.

Des Weiteren wurde kritisiert, dass die Ergebnisse nur auf einer begrenzten Zahl von Probenahmestellen sowie einer mehr oder weniger willkürlichen manuellen Vorgehensweise bei der
Probenahme selbst beruhten.

Angesichts dieser Nichtkonformitäten und der Einschränkungen der bisherigen Praxis war es von entscheidender Bedeutung, dass in die (überarbeitete) 2015er Fassung der ISO 14644-1
eine Anforderung aufgenommen wurde, in der festgelegt ist, dass Partikelzähler der Norm über die Kalibration und Leistung von Partikelzählern, ISO 2015-4, entsprechen müssen.

Änderungen an der ISO 14644-1

Die folgenden grundlegenden Änderungen an der ISO 14644-1:2015 wirken sich auf den GMP-Bereich aus:

• Änderung der Berechnungsmethode für die Anzahl der Probenahmestellen für die Klassifizierung/Requalifizierung
• Entfallen der Berechnung der oberen 95-%-Konfidenzgrenze (Upper Confidence Limit, UCL)
• Verweis auf die ISO 21501-4 im normativen* Annex A, in dem die Anforderungen an Luftpartikelzähler definiert sind (* normativ = Anforderungen des Abschnitts sind einzuhalten) 
• Entfallen der maximal zulässigen Konzentration von Luftpartikeln/m3 ≥ 5 Mikron für ISO-Klasse 5 in der Tabelle der Reinheitsklassen (ISO-Klasse 5 bei ≥ 5 Mikron entspricht GMP-Klasse B im Ruhezustand.)

Man hofft, dass die neuen, strengeren Konformitätsanforderungen zu grundlegenden Verbesserungen bei den kontaminationsfreien Herstellungspraktiken im Rahmen der US-CGMP und der europäischen GMP-Vorgaben führen werden.

Weitere Informationen finden Sie in Tony Harrisons Whitepaper „Changes to GMP force cleanroom re-classifications“.

2018 FDA Guidance on 21 CFR part 11 Data Integrity Guidance for Industry

Dort heißt es: „In den letzten Jahren hat die FDA bei CGMP-Inspektionen zunehmend CGMP-Verstöße im Zusammenhang mit der Datenintegrität festgestellt. Diese datenintegritätsbezogenen
CGMP-Verstöße haben zu zahlreichen regulatorischen Maßnahmen geführt, u. a. Warning Letters, Import Alerts und Consent Decrees.

Firmen müssen sinnvolle und wirksame Strategien anwenden, um ihre Datenintegritätsrisiken auf der Basis ihres Prozesswissens und eines technologischen Wissensmanagements
zu steuern.“ Zudem wird verlangt, dass Aufzeichnungen „kontrolliert“, „überprüft“ oder „geprüft“ werden.

Es gilt das ALCOA-Prinzip der FDA:

• A Attributable (Zuordenbar)
• L Legible (Lesbar)
• C Contemporaneously recorded (Zur gleichen Zeit aufgezeichnet)
• O Original
• A Accurate (Richtig)

Hierzu müssen sich Qualitätssicherungsmanager die folgenden Fragen stellen:

• Gibt es Kontrollmaßnahmen, um sicherzustellen, dass die Daten vollständig sind?
• Werden Aktivitäten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung dokumentiert?
• Können Aktivitäten einer bestimmten Person zugeordnet werden?
• Dürfen nur befugte Personen Änderungen an Aufzeichnungen vornehmen?
• Werden Änderungen an den Daten protokolliert?
• Werden die Aufzeichnungen auf Richtigkeit, Vollständigkeit und Konformität mit einschlägigen Standards geprüft?

Der tragbare Luftpartikelzähler MET ONE 3400+ für GMP-Reinräume von Beckman Coulter Life Sciences

Die nachstehende Zusammenstellung von Fragen und Antworten verdeutlicht, wie dieses vollautomatische Gerät die Anforderungen an ALCOA-Datensätze gemäß 21 CFR Part 11 erfüllt.

Gibt es Kontrollmaßnahmen, um sicherzustellen, dass die Daten vollständig sind?

Elektronische SOPs und Beprobungspläne werden in den MET ONE 3400+ hochgeladen und dort konfiguriert; auch die SOP-Versionskontrolle erfolgt im Partikelzähler. Abgearbeitete Probenahmestellen werden grün, sodass der Nutzer auf einen Blick sehen kann, dass die tägliche Routineüberwachung abgeschlossen ist und keine Probenahmen vergessen wurden.

Werden Aktivitäten zum Zeitpunkt ihrer Durchführung dokumentiert?

Elektronische Aufzeichnungen der Probenahmeaktivitäten des jeweiligen Tages werden direkt im Partikelzähler MET ONE 3400+ selbst erstellt und über Ethernet exportiert, sodass keine externe Software benötigt wird. So wird sichergestellt, dass die Aktivitäten direkt bei ihrer Durchführung korrekt dokumentiert werden.

Können Aktivitäten einer bestimmten Person zugeordnet werden?

Der MET ONE 3400+ nutzt für die Abfrage von Benutzernamen und Passwörtern Microsoft Active Directory und versieht die im Gerät erstellten elektronischen Aufzeichnungen mit
elektronischen Signaturen, damit sichergestellt ist, dass Aktivitäten und Aufzeichnungen jeweils einer bestimmten Person zugeordnet werden können.

Dürfen nur befugte Personen Änderungen an Aufzeichnungen vornehmen?

Der MET ONE 3400+ verfügt über mehrstufige Benutzernamen- und Passwortabfragen mit konfigurierbaren Zugriffsrechten, um sicherzustellen, dass nur befugte Personen Änderungen
an den Aufzeichnungen vornehmen können und jegliche Änderungen im integrierten Audit-Trail protokolliert werden.

Werden Änderungen an den Daten protokolliert?

Sämtliche Änderungen werden im integrierten Audit-Trail des Geräts gespeichert, der zwecks Berichterstellung während eines Audits rasch gefiltert und sortiert werden kann.

Werden die Aufzeichnungen auf Richtigkeit, Vollständigkeit und Konformität mit einschlägigen Standards geprüft?

Die Prüfung und Genehmigung von Probendaten durch autorisierte Personen per Remote-Zugriff über einen Browser erfolgt auf dem Partikelzähler selbst. Die genehmigten, mit elektronischer Signatur abgezeichneten Aufzeichnungen werden direkt vom Gerät generiert und unmittelbar über Ethernet exportiert, sodass Papiervorgänge und manuelle Datentranskription entfallen.

Fragen an Tony Harrison

1. Als federführendes Mitglied der ISO Working Group, die die ISO 14644-1 und -2 über die Klassifikation der Luftkontamination in Reinräumen überarbeitet hat, haben Sie bedeutende, mit Folgen für GMP-Räume verbundene Änderungen durchgesetzt, indem Sie in der Fassung von 2015 auf deutlich striktere Anforderungen bestanden haben. Warum war das so wichtig?

Die Herausforderung bei der Gestaltung eines Reinraums besteht darin, einen gleichmäßigen Luftkontaminationsgrad an allen Stellen sicherzustellen – und darin, Möglichkeiten zu finden, dies auch nachzuweisen. Uns wurde klar, dass die 1999er Fassung der ISO-Norm zu wenige Probenahmestellen vorschrieb, um vereinzelte Inseln mit kontaminierter Luft zu entdecken. Deshalb musste von den Unternehmen verlangt werden, die Zahl der Stellen zu erhöhen, an denen Proben genommen werden müssen. Dadurch sollte das Unternehmen ein statistisch vollständigeres Bild vom Kontaminationsgrad des gesamten Raums gewinnen können.

2. Die FDA ruft schon seit über 20 Jahren zu effektiven Strategien im Umgang mit Datenintegritätsrisiken auf. Können Sie beschreiben, welche Fehler tagtäglich auftreten, und warum? Kann der MET ONE 3400+ solche Fehler verhindern?

Von den Kunden, die ich überall auf der Welt besucht habe, höre ich, dass das für die Reinraum-Umgebungsüberwachung zuständige Team in einem biopharmazeutischen Herstellungsbetrieb, zum Beispiel bei einem Impfstoffhersteller, Monat für Monat viele Tausend Reinraum-Luftproben nimmt.

Man muss sich klarmachen, dass die Probenahme bislang ein überwiegend manueller Vorgang ist, bei dem die Techniker eine Vielzahl von zeitaufwändigen Schritten ausführen müssen, um überhaupt einen Messwert zu erhalten. Es ist nahezu unmöglich, simple menschliche Fehler in so einem manuellen Prozess zu verhindern.

Erst müssen die Techniker einem Beprobungsplan für jeden einzelnen Reinraum folgen. Dann müssen sie an jeder Stelle die Probenbezeichnung in den Zähler eingeben, Probenvolumen
und Anzahl der zu nehmenden Proben von Hand konfigurieren, die Ergebnisse ausdrucken und Bemerkungen zu der Probe handschriftlich auf dem Papierausdruck festhalten. Zum Schluss müssen sie die Ausdrucke unterschreiben, diese werden gebündelt, und die Angaben für jeden einzelnen Ausdruck werden dann von Hand in ein elektronisches Format überführt.

Wenn man sich das vor Augen hält, wundert es einen nicht, dass die FDA Fehler in den finalen Aufzeichnungen findet und bei ihren Vor-Ort-Audits sogar feststellt, dass Proben übersehen wurden.

3. Das ALCOA-Prinzip der FDA zeigt auf, wo die Fehlerquellen liegen und was zu tun ist. Wie unterstützt der neue MET ONE 3400+ für die Reinraum-Umgebungsüberwachung zuständige Manager bei der Umsetzung der ALCOA-Empfehlungen der FDA?

• A Attributable (Zuordenbar)
• L Legible (Lesbar)
• C Contemporaneously recorded (Zur gleichen Zeit aufgezeichnet)
• O Original
• A Accurate (Richtig)

Der neue MET ONE 3400+ wurde dafür konzipiert, diesen manuellen Prozess zu automatisieren und die Einhaltung des ALCOA-Prinzips gemäß 21 CFR Part 11 der FDA zu erleichtern.

Elektronische Aufzeichnungen werden zur gleichen Zeit direkt im Zähler erstellt und sind dem Techniker zuordenbar, da dieser sich mit seinem über Microsoft Active Directory verwalteten Benutzernamen und dem zugehörigen Passwort am Gerät anmelden muss.

Probleme mit möglicherweise unleserlicher Handschrift werden vermieden, denn die Kommentare zu jeder Probe werden vom Techniker über eine alphanumerische Bildschirmtastatur direkt in der elektronischen Aufzeichnung erfasst, um sicherzustellen, dass sie lesbar sind.

Die elektronische Originalaufzeichnung wird dann vom Vorgesetzten über einen Browser per Remote-Zugriff direkt auf dem Gerät geprüft, genehmigt, sofern sie richtig ist, und dann über Ethernet oder WLAN aus dem Gerät exportiert. Die Richtigkeit wird außerdem durch einen integrierten, ausführlichen Audit-Trail bestätigt.

4. Was ist das Besondere am MET ONE 3400+? Inwieweit ist er bahnbrechend?

Andere Hersteller bieten einen Teil der Funktionen, die wir im 3400+ haben, aber der MET ONE hebt sich dadurch ab, wie er den Probenahmeprozess automatisiert. Er beseitigt das Risiko manueller Fehler und verbessert den Arbeitsablauf, indem er Zeit spart und Fehlerquellen reduziert.

Und das alles hat mit dem Beprobungsplan zu tun.

Sobald die Probenahmestellen festgelegt wurden, muss der Nutzer nur noch den Plan, in dem sie markiert sind, in den Zähler hochladen, um einen interaktiven Beprobungsplan zu erstellen, der direkt auf dem Bildschirm angezeigt wird. Dieser Schritt erfolgt nur einmal. Im Anschluss wird der Plan zu einer interaktiven elektronischen Anleitung, die bei jeder Messung auf dem Bildschirm verfügbar ist.

5. Sie sagen, dass das Gerät den Arbeitsablauf verbessert. Wie genau?

Dank des interaktiven Beprobungsplans auf dem Bildschirm müssen die Techniker jetzt nur noch zu jeder angezeigten Probenahmestelle gehen, dann auf die entsprechende Stelle im interaktiven Plan tippen, und das Gerät erledigt den Rest.

Sie müssen nicht mehr die Bezeichnungen der Probenahmestellen von Hand eingeben oder den Zähler für jede Stelle manuell konfigurieren. Damit wird auf einen Schlag die Datenintegrität verbessert und die ALCOA-Konformität erleichtert.

Bei der Prüfung der Daten ergibt sich eine weitere Zeitersparnis. Der Vorgesetzte kann sich über einen Browser per Remote-Zugriff am Partikelzähler anmelden, um die Probenergebnisse
des Tages auf Vollständigkeit und Richtigkeit zu prüfen und zu genehmigen. Dann zeichnet er die Daten mit seiner elektronischen Signatur ab und löst den Export direkt aus dem Gerät an einen sicheren Speicherort im Unternehmensnetzwerk aus.

6. Der MET ONE automatisiert die Datenerfassung. Warum ist das wichtig?

In jedem Werk werden pro Monat Tausende von Proben genommen werden, da schleichen sich leicht Fehler ein. Durch die Automatisierung des Vorgangs gibt es weniger Gelegenheit für menschliche Fehler, die dazu führen könnten, dass eine Charge verworfen werden muss, weil Probendaten unvollständig oder fehlerhaft sind.

7. Muss nicht immer noch jemand zu den verschiedenen Probenahmestellen hingehen, um die Partikelemission zu messen?

Ja, schon. Den Teil können wir nicht automatisieren, aber wir können sicherstellen, dass auch alle Proben genommen werden. Wenn eine Probe abgeschlossen ist, wird die zugehörige Stelle auf dem Bildschirm grün, und der Techniker sieht auf einen Blick, ob er alle benötigten Proben genommen und nicht aus Versehen eine übersprungen hat.

8. Wie richtet man das System so ein, dass es danach automatisch läuft?

Die Einrichtung macht man nur einmal. Man lädt einfach die eigene Standardarbeitsanweisung (SOP) mit dem Beprobungsplan in das Gerät, weist die Probenahmestellen zu und programmiert das Gerät mit den SOP-Probenahmevorgaben für die einzelnen Stellen. Sobald der Partikelzähler programmiert ist, automatisiert er das Probenahmeprogramm ohne jeden weiteren Nutzereingriff .

9. Wie leicht lässt sich diese SOP konfigurieren?

Ein weiteres Alleinstellungsmerkmal ist, dass die Versionskontrolle der Standardarbeitsanweisung (SOP) jetzt innerhalb des Geräts erfolgt. Administratoren können sich einfach per Remote-Zugriff über einen Browser am Gerät anmelden, die aktuelle Version der SOP im Gerät konfigurieren, eine Versionsnummer zuweisen und die Version dann durch Eingabe ihrer Microsoft-Active-Directory-Anmeldedaten freigeben. Alle Routine-Probenaufzeichnungen beinhalten den Namen und die Versionsnummer der SOP, die für die Probenahme verwendet wurde.

10. Derzeit besteht Nachfrage bei der Forschung nach Impfstoffen gegen Covid-19. Was für einen Unterschied kann der MET ONE bei dieser Arbeit machen?

Der Forschungsbereich der Impfstoff herstellung fällt nicht unter dieselben strengen GMP-Anforderungen wie die Fertigungsstätten.

Sobald ein wirksamer Impfstoff gegen Covid-19 gefunden wurde, macht der MET ONE 3400+ es den Herstellern leichter, die GMP-Konformität ihrer Anlagen sicherzustellen, sodass keine Chargen aufgrund von Nichtkonformität verworfen werden müssen und das wertvolle Produkt den Ärzten und Pflegekräften, die es verabreichen müssen zur Verfügung gestellt werden kann.

11. Wenn man die zur Einrichtung des MET ONE 3400+ nötige Zeit vergleicht mit den manuellen Prozessen, die derzeit in der Branche üblich sind, wie viel Zeit kann ein Nutzer sparen?

Laut einer Umfrage von Beckman Coulter Life Sciences ergibt sich die größte Zeitersparnis durch die Automatisierung des Prüfungs- und Genehmigungsprozesses und dadurch, dass die manuelle Datentranskription der ganzen Papierunterlagen entfällt. Es dauert nur ein paar Minuten.

Kunden haben uns berichtet, dass die manuelle Prüfung und Genehmigung und die manuelle Datentranskription bis zu 90 Minuten pro Tag in Anspruch nehmen können. Man spart also wirklich viel Zeit.

12. Was haben die Kunden gesagt, die eine Vorführung des MET ONE 3400+ gesehen haben?

Die automatisierte Auslegung des MET ONE 3400+ beruht auf Rückmeldungen von Kunden, die wir nach ihren Problemen im Zusammenhang mit der manuellen routinemäßigen Umgebungsüberwachung gefragt hatten.

Die Kunden, denen ich die Funktionsweise des MET ONE 3400+ gezeigt habe, waren sichtlich beeindruckt. Eine häufige Frage, die ich bei den Vorführungen gehört habe, war: „Was? Die SOP erscheint tatsächlich auf dem Bildschirm des Geräts und ist automatisiert? Beeindruckend!“ Der Plan auf dem Bildschirm scheint bei den Vorführungen mit Abstand den stärksten Eindruck bei den Kunden zu hinterlassen.